2024年12月5日，CKB项目组在Diabetes杂志发表了题为“Phenotypic Versus Genetic Mismatch of BMI and Type 2 Diabetes: Evidence From Two Prospective Cohort Studies”的研究论文。研究发现，独立于BMI及其他传统危险因素，实际测量BMI明显低于遗传预测BMI者的2型糖尿病（T2DM）发病风险更低，而实际测量BMI明显高于遗传预测BMI者的T2DM发病风险更高。上述结果也在英国人群中得到验证。

随着经济的增长与生活方式的变化，“肥胖潮”席卷全球，形成了一个跨越年龄、性别和社会经济背景的普遍健康危机。对于此种现象背后的原因，有学者提出了“节俭的基因”这一假说。该假说认为，在粮食短缺的时代，促进脂肪储存的基因（“节俭的基因”）通过自然选择被保留下来并得到强化，但这些基因难以适应物质丰富的现代社会，从而引起肥胖率的升高。社会环境变化较快，而“节俭的基因”的变化相对保守，这导致个体实际的BMI可能偏离遗传预测的BMI，形成了“实际测量-遗传预测的BMI的差异”。

大量研究证据表明，高BMI是T2DM的重要危险因素之一，但鲜有研究探索实际测量-遗传预测的BMI的差异与T2DM的关联。CKB团队利用其86,205名研究对象长达12年的随访数据开展了相关研究，并在来自英国生物银行（UKB）的人群（n=102,514）中进行了外部验证，以进一步揭示肥胖与T2DM的关联机制，为疾病的防控提供更多的科学依据。

研究通过BMI的多基因风险评分（BMI-PRS）代表遗传预测的BMI。利用每位参与者的基线BMI测量值与BMI-PRS，研究构建了BMI-PGM（Phenotypic vs. Genetic Mismatch of BMI）这一指标，用于反映实际测量-遗传预测的BMI差异。依据该指标的四分位数，研究对象被分为3组：（1）不一致-低组（BMI-PGM<第1个四分位数，这部分个体实际测量的BMI明显低于遗传预测的BMI）；（2）一致组（第1个四分位数≤BMI-PGM<第3个四分位数，这部分个体实际测量的BMI和遗传预测的BMI差异不大）；（3）不一致-高组（BMI-PGM≥第3个四分位数，这部分个体实际测量的BMI明显高于遗传预测的BMI）。

CKB和UKB均显示，从低体重、正常体重、超重到肥胖，BMI-PGM逐渐升高。一致组在各BMI亚组中均占一半左右。不一致-低组在低体重人群中占比最多，不一致-高组则在肥胖人群中占比最多。

在调整了BMI及其他传统危险因素后，与一致组相比，不一致-低组的T2DM发病风险降低了23%，不一致-高组的T2DM发病风险升高了22%。这提示，实际测量-遗传预测的BMI差异与T2DM的关联或许存在着独立于BMI的生理机制。研究进一步发现，在体重正常和BMI-PRS较高的人群中，BMI-PGM与T2DM的关联更为显著。这提示，BMI-PGM可能在一定程度上弥补BMI的局限性，为体重正常和肥胖易感性较高的人群进行更精准的风险分层。

本研究还分别在CKB和UKB中分析了BMI-PGM的可能影响因素。2个队列的结果一致表明，年龄、当前吸烟、高水平的体力活动和低频率的红肉摄入与BMI-PGM呈负相关；久坐时间与BMI-PGM呈正相关。

本研究是首个在中国人群中开展的有关实际测量-遗传预测的BMI差异与T2DM的关联研究。在肥胖与T2DM已成为全球性健康挑战的背景下，本研究提供了潜在的新型标志物，有望对不同BMI群体的T2DM风险进行更精准的分层，助力个性化体重管理与T2DM的精准预防。